Neuer Biomarker zur frühzeitigen Vorhersage für das Ansprechen auf CAR-T-Zell-Therapie

Zeigt klinisches Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie für Lymphdrüsen-Krebs

EIN FORSCHUNGSTEAM DER MEDUNI WIEN HAT EINEN HOCHPOTENTEN BIOMARKER FÜR DAS KLINISCHE ANSPRECHEN AUF DIE CAR-T-ZELL-THERAPIE ENTDECKT UND DAMIT DIE VORAUSSETZUNG FÜR DEN OPTIMALEN EINSATZ DIESER NEUARTIGEN THERAPIE FÜR DEN LYMPHDRÜSEN-KREBS BESCHRIEBEN. DIE AKTUELLEN ERKENNTNISSE SIND EIN WESENTLICHER SCHRITT ZUR OPTIMIERUNG DIESER VIELVERSPRECHENDEN THERAPIE. DIE ERGEBNISSE DER STUDIE WURDEN AKTUELL IM TOP-JOURNAL „FRONTIERS IN IMMUNOLOGY“ VERÖFFENTLICHT.

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des Lymphdrüsen-Krebses (Non-Hodgkin-Lymphom). Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen zwischen 55 und 64 Prozent. Allerdings haben Patient:innen, bei denen es zu einem frühen Rückfall der Erkrankung kommt oder die auf eine kombinierte Antikörper-Chemotherapie nicht ansprechen, eine noch deutlich schlechtere Prognose.

Hier hat sich in den vergangenen Jahren eine neue, sehr effektive Therapieform für Betroffene aufgetan: CAR-T-Zellen. Für diese Therapie werden körpereigene Lymphozyten entnommen, mit einem für die Lymphdrüsen-Krebszellen spezifischen T-Zell-Rezeptor (CAR = chimeric antigen receptor) ausgestattet und expandiert und dann in die Patient:innen zurückgeführt. Die T-Zellen werden durch die T-Zell-Rezeptoren zu Killer-Zellen und eliminieren im optimalen Fall die Lymphdrüsen-Krebszellen im Körper der Patient:innen für immer. Obwohl diese Therapie bei Ansprechen sehr effektiv ist und das Langzeit-Überleben ermöglicht, schlägt die sie leider nicht bei allen Patient:innen an.

In ihrer klinischen Forschungsarbeit setzten die Wissenschafter:innen am Ausgangspunkt für die CAR-T-Zell-Herstellung an: der Beschaffenheit der patienteneigenen T-Lymphozyten (T- Zellen). Dabei entdeckten sie, dass Patient:innen mit Lymphdrüsenkrebs häufig einen Mangel an T-Lymphozyten (T-Zell-Lymphopenie) haben. Da die Lymphopenie oft mit einer Zunahme an „erschöpften“ (exhausted) T-Zellen einhergeht, wurde in dieser Studie damit begonnen, die Anzahl dieser Zellen zu messen. Tatsächlich fanden sich „erschöpfte“ T-Zellen in einer Untergruppe der Patient:innen signifikant erhöht. Solche erschöpften T-Zellen findet man üblicherweise nur in Patient:innen, die an einer chronischen Entzündung leiden.

Mit diesen Beobachtungen schufen die Forschungsgruppen um Nina Worel (Trans-fusionsmedizin) und Ulrich Jäger (Hämatologie) in Zusammenarbeit mit dem Team von Winfried Pickl (Institut für Immunologie der MedUni Wien) die Grundlage für die Einteilung von Patient:innen in solche mit hoher und jene mit niedriger Wahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie. „Unsere Studie zeigt, wie wichtig die Beschaffenheit der T-Zellen für die CAR-T-Zell-Herstellung ist und dass erschöpfte T-Zellen, wie sie in einem Gutteil der Patient:innen vorliegen, für die nachfolgende CAR-T-Zell-Therapie ein Problem darstellen“, sagt Studienleiter Winfried Pickl. „Unsere Beobachtungen der Wirkweise der unterschiedlich erschöpften T-Zellen, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von CAR-T-Zellen herangezogen wurden, zeigen, dass der Grad der Differenzierung zwar keinen negativen Einfluss auf das unmittelbare durch CAR-T-Zellen vermittelte Abtöten von Krebszellen hat, wohl aber auf das Leukämie-Zell-abhängige Wachstum und die Faktor-Produktion der CAR-T-Zellen. Das heißt, die Vermutung liegt nahe, dass erschöpfte CD27negCD28neg-CAR-T-Zellen nicht länger in den Patient:innen verweilen können, was ihre Langzeitwirkung womöglich einschränkt.“

SELEKTION DER T ZELLEN KÖNNTE EINEN ENTSCHEIDENDEN VORTEIL BRINGEN

Zusammenfassend stellt Pickl fest: „Die geringe Häufigkeit differenzierter (erschöpfter) CD3posCD27negCD28neg-T-Zellen zum Zeitpunkt der Leukapherese stellt einen neuen Blut-Biomarker dar, der noch vor Beginn der CAR-T-Zell-Herstellung und Infusion herangezogen werden kann und das Ansprechen auf die Behandlung mit CAR-T-Zellen in Patient:innen vorhersagt. Eine Entfernung solcher Zellen aus dem Leukapherese-Produkt vor Beginn der CAR-T-Zell-Herstellung könnte den Therapieerfolg auch in jenen Patient:innen, die eine ungünstige Ausganglage haben, deutlich verbessern“. 

Medizinische Universität Wien
Mag. Johannes Angerer
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